Latem 2013 roku niemal wszystkie serwisy internetowe, związane ze sportem, obiegła wręcz szokująca wiadomość: odkryto „magiczną tabletkę”, o roboczym symbolu: SR9009, która ma działać na ludzkie mięśnie, rzekomo dokładnie tak samo, jak trening. Jak się okazało, doświadczalne myszy traktowane SR9009 poprawiły o ponad 50% swoje zdolności biegowe oraz zredukowały poziom tkanki tłuszczowej i rozwinęły dodatkową masę mięśniową. Dlatego, że ta ostatnia informacja (dotycząca rozwoju masy mięśniowej) podawana była w dość tajemniczy sposób, zrodziły się pytania: czy SR9009 znajdzie potencjalnie zastosowanie w kulturystyce lub innych dyscyplinach siłowych ?
SR9009 czyli trening w tabletce
Przez dość długi okres uznawano mięśnie za tkankę o dość małym znaczeniu dla ogólnego stanu zdrowia, a samą aktywność ruchową, wręcz za fanaberię, hobby (w najlepszym razie) czy też zbędną stratę czasu. Dziś już wiadomo, że wysiłek fizyczny i masa mięśniowa mają naprawdę fundamentalne znaczenie dla naszego zdrowia i ogólnego czasu życia. Jednak co kiedy kontuzja lub też choroba wyklucza aktywność ruchową ? Właśnie głównie z myślą o osobach chorych i unieruchomionych naukowcy wciąż usilnie poszukują nowych specyfików, wywołujących w organizmie takie same zmiany adaptacyjne, jak np. wysiłek fizyczny, nazywanych: mimetykami (czyli naśladowcami) aktywności ruchowej, a popularnie: tabletkami treningowymi. Pomimo tego, że jedną z ważnych zmian adaptacyjnych niejako w odpowiedzi na trening siłowy jest rozwój masy mięśniowej, tabletki treningowe nie muszą odpowiadać w pełni definicji znanych już od dawna środków anabolicznych. Tradycyjne anaboliki, takie jak SAA, mają bowiem tę podstawową wadę, że wprawdzie niezwykle spektakularnie wzmacniają efekty trening, jednak z całą pewnością go nie zastępują, a podawane przy bezczynności ruchowej – jedynie nieznacznie poprawiają masę mięśniową, za to pogarszają nawet niektóre parametry metaboliczne. Jako pochodne męskiego hormonu płciowego – czyli testosteronu – mogą generować też wiele niepożądanych efektów działania, ograniczających ich wykorzystanie w przypadku kobiet, dzieci i np. starszych mężczyzn, borykających się ze schorzeniami prostaty. Tak więc dopiero tzw. tabletki treningowe – działające skutecznie, i to nawet przy bezczynności fizycznej oraz poprawiające nie tylko masę mięśniową, ale i wszystkie inne parametry metaboliczne tej tkanki – miałyby stanowić prawdziwe zastępstwo aktywności ruchowej, skuteczne w terapii chorych unieruchomionych. Wiadomo, jeżeli tylko prawdziwa tabletka treningu pojawi się kiedykolwiek, od razu zostanie wdrożona do dopingu. Co tak naprawdę ustalili naukowcy w odniesieniu do SR9009 – czy związek ma prawo kandydować do miana tabletki treningowej i czy daje nadzieje pakerom na rewolucyjny anabolik?
Aspiracje obróconej sieroty
SR9009 jest agonistą (czyli aktywatorem) receptora Rev-Erb alfa. Rev-Erb alfa należy do grupy receptorów jądrowych, nazywanych również steroidowymi, z uwagi na podobieństwo do receptorów hormonów steroidowych, takich jak między innymi męskie hormony płciowe, tj. androgeny, czyli chociażby dobrze wszystkim znany testosteron oraz jego naturalne i syntetyczne pochodne, np. DHT oraz popularne SAA. Wszyscy zapewne dość dobrze wiemy, iż każdy hormon działa poprzez jakiś receptor. W odróżnieniu od receptorów błonowych, umiejscowionych w błonach komórkowych, receptory jądrowe egzystują we wnętrzu komórki. Wiążą więc one tylko i aż takie hormony, które posiadają zdolność do przenikania przez błonę komórkową. Receptory jądrowe są też regulatorami transkrypcji. Po związaniu się ze swoistym hormonem, oddziaływują na geny, co pobudza proces produkcji jednych, a hamuje wytwarzanie innych białek. Weźmy przykład męskich hormonów płciowych: one, wiążąc się z receptorem androgenowym (AR), pobudzają geny do produkcji białka hormonu anabolicznego i antykatabolicznego, promującego przerost mięśni – IGF-1, a jednocześnie hamują ekspresję genu kodującego białko miostatyny – hormonu antyanabolicznego, wręcz katabolicznego, stopującego rozwój muskułów. To właśnie głównie dzięki tym właściwościom jądrowego receptora androgenowego – teść i inne SAA pobudzają wzrost masy mięśniowej trenujących siłowo.
Jednak Rev-Erb alfa jest troszeczkę inny, bowiem jest przede wszystkim represorem transkrypcji, tłumiącym ekspresję rozmaitych genów, z czego właśnie wynika skrót pierwszego członu jego nazwy – „Rev” (z ang. reverse – odwracać). Należy jednocześnie do grupy tzw. receptorów sierocych. W pierwszych latach endokrynologii poznano najpierw hormony i efekty ich działania na organizm. Dopiero wiele lat później ustalono, że za efekty aktywności hormonalnej odpowiadają właściwe hormonom, receptory. Pod koniec ubiegłego wieku, kiedy to naukowcy nauczyli się odczytywać kod genetyczny, ku swojemu zdumieniem, spostrzegli że DNA przechowuje informacje o znacznie większej liczbie receptorów, niż ilość znanych endokrynologii hormonów. Następnie naukowcy sklonowali te receptory i rozwikłali ich strukturę, wciąż jednak nie znali hormonów, które je aktywują, w związku z czym nazwali wszystkie takie białka – „receptorami sierocymi”. Potem, dla niektórych sierot, ustalono hormonalnych opiekunów, co dało też początek tzw. „odwróconej endokrynologii”, gdzie odkrycie receptora poprzedzało identyfikację hormonu. Niemniej, wiele z tych „sierot” nie doczekało się jeszcze „adopcji”. Natomiast, o dziwo, rodzicem Rev-Erb alfa okazał się hem – ten sam związek, który barwi mięśnie i krew na czerwono, gdyż wchodzi w skład hemoglobiny, mioglobiny i cytochromów, związków przenoszących w organizmie tlen oraz elektrony. Tak więc, właśnie dzięki „odwróconej endokrynologii” dowiedzieliśmy się, że hem jest nie tylko transporterem tlenu i elektronów, ale niejako dodatkowo pełni jednocześnie funkcje hormonalne. Pomimo swojego dawnego, sierocego stanu, Rev-Erb alfa aspiruje do miana podstawowego regulatora transkrypcji, zaangażowanego w modyfikacje zachowania i metabolizmu, wynikające z całodobowego rytmu aktywności, odżywiania, wzrostu i rozwoju. Dla realizacji tych jakże ważnych zadań życiowych, receptory Rev-Erb posiadają swoją szczególnie liczną reprezentację w mózgu, wątrobie i mięśniach szkieletowych. I właśnie ten ostatni aspekt najbardziej nas interesuje, gdyż może mieć oczywiste przełożenie na masę mięśniową.
Sierotki – mięśniom
Powiedzmy szczerze, przytoczone na wstępie badanie, niewiele mówi nam o wpływie SR9009 na rozwój masy mięśniowej. W tym wieloośrodkowym programie badawczym pierwsze skrzypce grali naukowcy francuscy, kierowani przez Estelle Woldt, a jedynie jeden z jego etapów przebiegał pod kontrolą naukowca z USA, Thomasa Burrisa, twórcy molekuły SR9009.
Autorzy zaobserwowali, że koncentracja Rev-Erb alfa w mięśniach myszy jest generalnie bardzo wysoka, ale najwyższa w grupach o dominującym udziale wolno i szybkokurczliwych włókien tlenowych – typu I i IIA. Zaobserwowali również, że trening siłowy przyczynia się do znacznego wzrostu tej koncentracji, i to nawet czterokrotnego, w niektórych grupach mięśniowych. Wykorzystując izolowane komórki mięśniowe, udowodnili, że Rev-Erb alfa wykazuje aktywność antykataboliczną, ograniczając produkcję białek sterujących procesem autofagii (czyli samotrawienia). Pozbawiając jedną grupę myszy receptora Rev-Erb alfa i porównując ich mięśnie z grupą posiadających ten receptor gryzoni, ustalili, że mięśnie zawierające receptor są bogatsze o ok. 10 % we włókna typu IIA, czyli takie, które w największej mierze odpowiadają za rozwój masy mięśniowej pakerów. Analiza mikroskopowa ujawniła, że mięśnie pozbawione receptora Rev-Erb alfa wykazują wiele nieprawidłowości, charakterystycznych dla zaniku będącego np. efektem choroby czy też unieruchomienia. Myszy pozbawione tego receptora, w porównaniu z normalnymi gryzoniami, osiągały o ponad 40 % słabszy czas w teście biegowym i przebiegały o ok. 60 % krótszy dystans, co również zaświadczało pośrednio o deficytach masy mięśniowej. Natomiast myszy, którym to wstrzykiwano przez 30 dni SR9009 w dawce 100 mg na kilogram masy ciała, w porównaniu do gryzoni otrzymujących iniekcje bez środka aktywnego, osiągnęły o ponad 50 % lepszy czas w teście biegowym i przebiegły dystans dłuższy o ponad 50 procent.
Niesforny brat
Wiele receptorów jądrowych, jak np. receptory estrogenowe (ER), występuje w ludzkim organizmie, w dwóch formach – alfa i beta. Przy czym, efekty aktywacji jednego i drugiego typu są zazwyczaj odmienne, a często bywa, że nawet wręcz przeciwstawne. Tak więc również i w przypadku Rev-Erb mamy do czynienia z dwoma formami – alfa i beta. A że rolę receptorów alfa w kształtowaniu muskulatury już sobie mamy wyjaśnioną, trzeba wyjaśnić też beta.
Wpływ Rev-Erb beta na ekspresję genów komórek mięśniowych przebadał gruntownie naukowiec Ramakrishnan. Autor posłużył się tutaj dwoma typami izolowanych komórek mięśniowych, normalnymi oraz zmutowanymi w taki sposób, by wytwarzały w przewadze negatywną, nieaktywną kopię receptora Rev-Erb beta. Ponieważ autora interesował jedynie fakt, w jaki to sposób Rev-Erb beta wpływa na ekspresję genów białek regulujących spalanie tłuszczów w komórkach mięśniowych. Otóż, jak się okazało, komórki mięśniowe z nieaktywną wersją Rev-Erb beta produkowały o prawie 25 % mniej miostatyny, aniżeli normalne komórki. Odwracając tę sytuację, możemy założyć, że aktywacja Rev-Erb beta zwiększy o dość podobną wartość produkcję tego znienawidzonego przez kulturystów hormonu. Tak dla przypomnienia miostatyna to hormon o silnej aktywności antyanabolicznej i katabolicznej. Generalnie to najpotężniejszy stoper rozwoju muskulatury. Jakby tego było mało, na dokładkę, komórki takie produkowały też więcej (niby niewiele, bo tylko o 1 %, lecz jednak) IL-15, hormonu o niezwykle silnej aktywności anabolicznej, porównywalnej do siły działania bodaj najsilniejszego anaboliku naszego organizmu, już osławionego IGF-1. I znowu, odwracając sytuację, okaże się, że aktywacja Rev-Erb beta może prowadzić do obniżenia o podobną wartość poziomu anabolicznego IL-15 w komórkach mięśniowych.
Co nas obchodzi Rev-Erb beta, skoro mowa tutaj o typie alfa ? Otóż, jak się okazuje, SR9009 nie jest selektywnym antagonistą Rev-Erb alfa, ale aktywuje jednocześnie Rev-Erb beta. I wprawdzie jego aktywność względem typu beta jest o jakieś 20 % słabsza, aniżeli względem alfa, to jednak musimy liczyć się z realną groźbą pojawienia się efektów tej aktywacji. Dlatego ważne byłoby jakieś nowe badanie, pokazujące wprost efekty działania SR9009 na rozwój masy mięśniowej.
Wspominany już wcześniej, Thomas Burris, jest autorem nie tylko SR9009, ale również jeszcze jednego agonisty obu receptorów Rev-Erb – czyli SR9011.
W związku z tym, objął patronat nad programem badawczym mającym za zadanie ustalić: w jaki sposób agoniści Rev-Erb (SR9009 i SR9011) wpływają na regulację zachowania i metabolizmu w rytmie okołodobowym.
Okazało się, że myszy, które otrzymywały iniekcje bez środka aktywnego farmakologicznie, zyskały średnio w ciągu 12 dni 1600 mg wagi ciała, w tym, prawie 200 mg tłuszczu i 1000 mg beztłuszczowej masy ciała. Natomiast gryzonie, którym podawano przez 12 dni 100 mg SR9011 na kilogram, zgubiły średnio 1000 mg masy ciała, w tym 800 mg wagi tłuszczu całkowitego. Niestety, niejako przy okazji, utraciły też niecałe 200 mg beztłuszczowej masy ciała. To dość przykre, ponieważ wiadomo, że to właśnie tkanka mięśniowa wnosi największy udział w wagę beztłuszczowej masy ciała.
Dość podobne doświadczenie, tyle że z wykorzystaniem SR9009, wykonano na gryzoniach tuczonych specjalnie opracowaną, wysokokaloryczną i wysokotłuszczową dietą. Wprawdzie, w tym przypadku, autorzy nie zmierzyli zmian w beztłuszczowej masie ciała, ale wiele możemy wywnioskować. Myszy traktowane nieaktywnymi zastrzykami utraciły średnio 13% masy ciała, w tym ok. 5% wagi tłuszczu całkowitego. Natomiast gryzonie, otrzymujące przez 30 dni 100 mg SR9009 na kilogram, pożegnały się aż 22 % masy swojego ciała, w tym z 14 % wagi tłuszczu. Kiedy szybko policzymy, wyliczymy, że w pierwszym przypadku doszło do 8 % ubytku beztłuszczowej masy ciała, zaś w drugim 14 %, a różnica pomiędzy grupami wyniosła 6 %, na niekorzyść grupy SR9009.
Nieco więcej optymizmu przyniósł jeszcze jeden test, wykonany niejako w ramach tego samego badania na gryzoniach otyłych genetycznie („myszy ob/ob” ze zmutowanym genem otyłości). Tym razem autorzy obserwowali przez okres 12 dni, na ile podawanie 100 mg SR9009 na kilogram powstrzyma przyrost wagi tych zwierząt. Kiedy, w okresie tej obserwacji, gryzonie z grupy kontrolnej zgromadziły ponad 5 procent tłuszczu w stosunku do ogólnej masy ciała, to zwierzęta otrzymujące SR9009, niewiele ponad 3 %. Teoretycznie wyglądało więc na to, że myszy z grupy SR9009, w porównaniu z gryzoniami z grupy kontrolnej, poprawiły o 2% swoją masę beztłuszczową, w stosunku do ogólnej wagi ciała.
Co o tym sądzić o SR9009 ?
Co by nie mówić, wszystkie te doniesienia nie brzmią, niestety, jednowymiarowo. SR9011 jest o jakieś 40 % silniejszym antagonistą typu beta, niż alfa, dlatego nie dziwi, że w świetle przedstawionych powyżej informacji o relacjach pomiędzy Rev-Erb beta, a miostatyną i IL-15, wpływa negatywnie, destrukcyjnie na konstytucję umięśnienia zwierząt. Natomiast SR9009, jako silniejszy antagonista receptorów alfa, wypadał w dotychczasowych badaniach dosyć kontrowersyjnie, jeżeli mowa oczywiście o jego wpływie na rozwój tkanki mięśniowej. Poszukiwania skutecznych anabolików pośród ligandów (wiązaczy) Rev-Erb jest bardzo dobrym pomysłem. Wszystko bowiem wskazuje na to, że aktywacja samych Rev-Erb alfa powinna skutkować poprawą stanu umięśnienia. Może więc uda się zsyntetyzować kiedyś wysoko selektywnego agonistę samego typu alfa ? Co więcej, blokada Rev-Erb beta może doprowadzić do obniżenia poziomu miostatyny, a co to oznacza dla mięśni, nie trzeba przecież tłumaczyć. Może więc uda się zsyntetyzować selektywnego antagonistę receptora Rev-Erb beta, który dałby początek nowej grupie blokerów miostatyny ? A nawet jeszcze lepiej, selektywnego modulatora receptorów Rev-Erb, który aktywowałby typ alfa, a jednocześnie blokował typ beta. Czy więc naukowcy pociągną ten temat i czy wyniknie z tego coś wyjątkowo atrakcyjnego dla kulturystów, jak zawsze czas pokaże. Obecnie SR9009 jawi się nam jako środek niezwykle atrakcyjny dla sportowców, ale tylko pracujących nad poprawą wytrzymałości lub redukcją wagi.
